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D:\Ossidonitrico\vitamina B12.htm

RUOLO DELL’OSSIDO NITRICO COME PROBABILE SECONDO MESSAGGERO NELLA RISPOSTA A STRESS BIOTICI E ABIOTICI IN COLTURE DI ARABIDOPSIS

Cattelan Irene, De Michele Roberto, Carimi Francesco, Zottini Michela, Lo Schiavo Fiorella, Terzi Mario
Dipartimento di Biologia Università  degli Studi di Padova - Via U. Bassi 58/B – 35131 Padova
Email: mzottini@civ.bio.unipd.it

L’ossido nitrico (NO) interviene come molecola segnale ed effettrice in numerosi processi fisiologici vitali della pianta: crescita, sviluppo, reazione di difesa a patogeni, tolleranza agli stress. In alcuni casi si sono anche identificate interazioni dirette tra NO ed altri elementi segnale come cGMP, cADPR, ioni calcio e canali ionici. Dati molto recenti della letteratura hanno dimostrato che esiste anche una interazione tra NO ed acido abscissico nell’induzione della chiusura stomale in foglie di Arabidopsis. Si sta perciò facendo strada l’idea che, durante la risposta delle piante a stimoli di stress, si costituisca una rete di segnali cellulari e secondi messaggeri tra cui l’NO sembra avere un ruolo chiave. In questo lavoro riportiamo alcuni dati che dimostrano come vari stress di tipo biotico e abiotico inducono, in colture di cellule di Arabidopsis, risposte che coinvolgono la produzione di NO. Utilizzando tecniche spettrofotometriche (metemoglobina) e fluorimetriche (Diaminofluorescina-DAF) si è valutata la produzione di NO in cellule sottoposte a differenti trattamenti. Si sono inoltre valutati altri parametri (vitalità , funzionalità  mitocondriale, misura dei ROS) per caratterizzare le via metaboliche e le risposte innescate all’interno della cellula. Tali dati hanno permesso di disegnare alcune delle vie di trasduzione del segnale innescate da vari stress nelle colture di cellule di Arabidopsis.

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L’ossido nitrico
alla base di una nuova teoria sulla cefalea a grappolo
 
L’ossido nitrico è ritenuto oggi uno dei più importanti mediatori dell’infiammazione in varie malattie, dalla dermatomiosite all’emicrania, dallo shock settico alla sclerosi sistemica progressiva. Esso è infatti riconosciuto come mediatore diffuso in tutto l’organismo e già  nell’emicrania il suo ruolo è risultato essere importante sia nella fase di inizio della crisi emicranica che come bersaglio da colpire mediante farmaci specifici che ne riducono la produzione e quindi bloccano l’attacco.
Una rassegna, recentemente pubblicata da un gruppo di ricercatori del Dipartimento di Medicina Clinica dell’Università  di Roma "La Sapienza" coordinati dal Dott. Paolo Martelletti, sulla autorevole rivista scientifica EOS Journal Immunology and Immunopharmacology, è stato proposto l’ossido nitrico come sostanza basilare nell’insorgenza delle micidiali crisi di cefalea a grappolo. Esso infatti è risultato essere coinvolto sia nell’attivazione del tronco encefalico che dei vasi cerebrali, quindi in entrambe le situazioni ritenute coinvolte in questa invalidante malattia.
L’applicazione di farmaci che inibiscono la produzione dell’ossido nitrico potrà  rappresentare una utile ricaduta terapeutica per i pazienti che soffrono di questa rara ma violentissima forma di cefalea.
EOS J Immunol Immunopharmacol 1999;19;19-22
http://www.sameint.it/sisc/news/ossido_g.htm

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L’ossido nitrico da' nuova speranza
nel trattamento analgesico nella cefalea tensiva


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La cefalea tensiva rappresenta ancora oggi dal punto di vista terapeutico un campo infido e pieno di insuccessi. Una nuova proposta terapeutica viene dal gruppo danese capitanato da Jes Olesen che ha riportato sulla indiscutibile rivista Lancet uno studio sulla efficacia dell’inibitore dell’ossido nitrico L-NMMA nell’alleviare il dolore cronico di questi pazienti. Lo studio, sorprendentemente ma non troppo, ha mostrato come questa sostanza riesca ad alleviare in modo sostanziale l’intensità  del dolore in questi pazienti.
Questo studio apre nuove interessanti prospettive non solamente per la cura di questa forma di cefalea ma anche per una maggiore comprensione dei meccanismi che ne sono alla base, meccanismi ancora oggi prevalentemente sconosciuti.

Lancet 1999;353;287-9

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http://search.msn.it/results.aspx?srch=105&FORM=AS5&q=ossido+nitrico

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http://www.renatodemagistris.net/c_ab_l_et.htm

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http://www.renatodemagistris.net/public/file/emicrania/B12.htm

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A che punto siamo con la conoscenza
dell’ossido nitrico?
In un recente editoriale su Critical Care Medicine Peter Eichacker, del Critical Care Medicine Department del National Institute of Health di Bethesda, si poneva il quesito: "Conosciamo realmente i rischi e i vantaggi dell’Ossido Nitrico (NO) inalato nel trattamento dell’ARDS?".
In realtà  ormai tutti gli intensivisti sanno che l’ossido nitrico inalato aumenta la perfusione nelle zone di polmone ventilato, consentendo spesso un miglioramento della ossigenazione arteriosa. Tuttavia non è chiaro come mai (se il meccanismo è quello appena descritto) l’ossido nitrico determini spesso un miglioramento di ossigenazione senza ridurre l’ipertensione polmonare.
Un tentativo di spiegazione viene da Bloomfield che ha recentemente descritto la capacità  dell’ossido nitrico di inibire la migrazione leucocitaria nel danno polmonare della sepsi. Peraltro effetti dell’NO diversi da quelli circolatori erano già  stati descritti 7 anni fa da Rubanyi: questo autore ne aveva evidenziato un effetto citoprotettivo, il meccanismo del quale era stato identificato in una inattivazione dei radicali superossidi prodotti dai leucociti umani. Effetti favorevoli analoghi erano stati descritti 3 anni dopo da Fukahori, che aveva segnalato la possibilità  per l’NO di sopprimere l’attività  della xantino-ossidasi. Si delineerebbe, quindi, come descritto da Bloomfield, un effetto benefico non di tipo circolatorio dell’NO, basato sulla inibizione della migrazione intrapolmonare dei leucociti e sull’effetto ossidante che ne consegue.
Occorre in realtà  precisare che le osservazioni di Bloomfield sono state fatte per tempi brevi, in animali, dopo inoculazione endovenosa di batteri: in queste condizioni l’NO era risultato vantaggioso. Ebbene, nell’uso clinico, l’NO non viene utilizzato per tempi brevi e dobbiamo quindi chiederci se questi vantaggi persistono anche per lunghi periodi, se si verificano anche nell’uomo e, soprattutto, se nell’impiego prolungato non si realizzino addirittura condizioni di rischio.
Una parziale risposta al quesito ci viene da una osservazione fatta da Quezado e coll e pubblicata nel 1996 sull’America Journal of Respiratory Critical Care Medicine.
Questi autori hanno trattato per 168 ore con NO dei ratti nei quali era stata indotta una polmonite da E. Coli.
Anche in questo caso, nelle fasi precoci, l’NO riduceva il danno polmonare, ma alla fine del periodo di osservazione la sopravvivenza degli animali trattati con NO era peggiore rispetto a quella degli animali non trattati.
Questa osservazione avvalora il sospetto che l’NO, utilizzato per lunghi periodi come è d’uso fare nella clinica, possa essere esso stesso causa di danno polmonare. D’altra parte era già  noto da molti anni che l’NO può causare dei danni endoteliali tramite la produzione di un ossidante tossico, il perossinitrito. Poiché tutte queste nozioni, benché tratte da sperimentazione animale, erano già  note da anni, appare forse un po’ precipitoso l’uso clinico dell’NO, soprattutto in Europa, poichè basato non tanto su studi clinici controllati, ma sull’entusiasmo dell’osservazione di miglioramenti dell’ossigenazione arteriosa.
I pochi studi recenti più attendibili non confermano l’utilità  dell’NO nell’influenzare l’outcome dei pazienti con ARDS.
Interessante, fra l’altro, l’osservazione che l’uso prolungato dell’NO altera la normale reattività  del circolo polmonare agli stimoli bioumorali, tanto che la sua sospensione, nelle gravi insufficienze respiratorie acute, può causare alterazioni emodinamiche anche mortali. Segnalazioni di questo genere vengono da una pubblicazione di Lavoie e Coll del 1996 e non possono non destare preoccupazione negli utilizzatori dell’NO.
Queste poche osservazioni non vogliono assolutamente scoraggiare l’uso dell’NO nell’insufficienza respiratoria acuta, tuttavia ci auguriamo possano servire a limitarne l’uso a mani esperte e ad aumentare la volontà  di approfondire le conoscenze sull’argomento.
Biagio Allaria

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Renato De Magistris                                                                                                 Bruno Ciaramella

LA COLITE: MADRE DI TUTTE LE MALATTIE


L’ apparato gastro-enterico, gioca un ruolo chiave nel mantenimento dello stato di salute in virtù delle sue  funzioni che dipendono  dall’integrità  dell’ecosistema intestinale definito dall’epitelio di rivestimento, dalla flora batterica intestinale, dalla funzione ormonale e dal tessuto linfatico.

Qualunque lesione anatomo-patologica che possa interessare l’epitelio di rivestimento della mucosa, coinvolgerà , inevitabilmente, in misura  di minore o maggiore intensità ,  le funzioni che gli altri componenti svolgono. Ne consegue, sul piano clinico, la comparsa della nota “sindrome del colon irritabileâ€??  caratterizzata , in virtù delle molteplici attività  svolte dell’intestino, da numerose e diverse spie cliniche che si potranno manifestare  anche a distanza dall’apparato digerente. Ma , per  la preminente funzione di assorbimento di elementi essenziali per l’organismo, la sindrome del colon irritabile, per qualunque sia la sua manifestazione clinica,  comporterà , un alterato assorbimento e stati di carenza di nutrienti,  con compromissione dei sistemi  biologici della cellula.

Pertanto il primo mezzo di prevenzione per contrastare sintomi da carenza di nutrienti, è mantenere sempre efficiente le funzioni dell’apparato gastro-enterico, soprattutto attraverso un consumo di cibo secondo le linee guida dell’alimentazione umana. Pertanto la colite, o più precisamente la sindrome del colon irritabile, emblema di un’alterata funzionalità  intestinale, deve essere considerata  la patologia di partenza  delle patologie cronico-degenerative proprio in virtù dell’importante ruolo che l’intestino svolge.Per comprendere in che modo la colite, e in senso estensivo le malattie intestinali,  possa essere considerata la madre di tutte le patologie dell'uomo, è necessario comprendere le molteplici funzioni che l’intestino svolge.
L'intestino, con le sue molteplici funzioni, e per la sua centralità  nel rifornire l’organismo dei nutrienti necessari per le varie attività  metaboliche, occupa un ruolo di primaria importanza per lo stato di salute dell'intero rganismo.
In virtù della grande superficie, circa 200 mq, della fine organizzazione nervosa, della ricchezza di tessuto linfatico, della notevole e variegata attività  endocrina, esso è in grado di informare, modulare e condizionare tutte le strutture dell'organismo, cervello e parenchimi endocrini in primis.
Abbandonata, pertanto, l'antiquata visione di un mero canale di transito, sede di svariati processi bio-chimici implicati nella digestione, l'intestino deve essere assimilato ad una vera e propria centrale operativa di elaborazione dati (volendo usare un linguaggio informatico), in cui arrivano, nascono ed escono imput sia esogeni (per es. cibo, tossine, agenti biologici ecc.) sia endogeni (per es. psiche, ormoni, neuropeptidi, immunomodulatori ecc.).
L'eterogeneità , la complessità  e, soprattutto, la perfetta integrazione delle diverse funzioni fanno dell'intestino un organo "intelligente" in cui ben si concretizzano i principi della psiconeuroendocrinoimmunologia (PNEI).
Tuttavia, questa notevole complessità  strutturale-funzionale rende l’intestino un organo facilmente vulnerabile in quanto, proprio a causa delle strette interconnessioni esistenti tra le sue varie componenti, l’alterazione di una delle sue funzioni si ripercuoterà  anche sulle altre e, in ultima analisi, sulla sua proprietà  fondamentale: la capacità  di assorbire i nutrienti con compromissione del potere antiossidante dell’intero organismo.
Da questo punto di vista, infatti, l’intestino può essere paragonato alla radice della pianta. La pianta cresce rigogliosa e fiorisce se la radice è vitale e il nutrimento è valido; ma, se il nutrimento è insufficiente o non idoneo, la radice si ammala e la pianta  appassisce. Ciò avviene anche per noi  se l’intestino viene meno. Ne consegue, sul piano clinico, la comparsa della nota “sindrome del colon irritabileâ€??  caratterizzata , in virtù delle molteplici attività  svolte dell’intestino, da numerose e diverse spie cliniche che si potranno manifestare  anche a distanza dall’apparato digerente.
La S:I:C si manifesta con espressioni cliniche poliedriche: dai disturbi del comportamento quali: ansia, depressione, irritabilità  ecc., a quelli più propriamente intestinali: diarrea, stitichezza, gonfiore, dolore, ecc.
Le cause possono essere individuate in:

•   consumo prevalente di cibi raffinati, quali cereali, sale, zucchero,  che comportano scarsa introduzione di fibre, vitamine, minerali;
•   consumo eccessivo di prodotti animali e derivati;
•   scarso consumo di  frutta e verdura;
•   abuso di caffè, alcol e tabacco;
prolungato consumo di farmaci.
Una tale situazione avrà  decisive conseguenze sullo stato di salute con espressioni cliniche che, se anche diverse come patologie, riconoscono la loro comune origine nella carenza di nutrienti.
Le patologie che ne conseguono saranno, quindi, l’espressione clinica di una funzionalità  intestinale compromessa e la modalità  di comparsa e le loro caratteristiche di insorgenza saranno molteplici secondo il metabolismo individuale e in rapporto al nutriente deficitario.
Il deficit dei nutrienti dovrà  essere prontamente contrastato prima ancora che si manifesteranno  i segni relativi ad una patologia iniziando un’adeguata supplementazione già  in presenza della più frequente delle malattie della società  moderna la colite che, essendo alla base di un alterato assorbimento di nutrienti può a ragione essere definita: la madre di tutte le malattie.
Pertanto, mantenere in perfetta efficienza la funzione intestinale è il primo obiettivo che ciascuno di noi deve raggiungere ed è il primo mezzo di prevenzione primaria di cui la pulizia e l’igiene intestinale rappresenteranno due momenti terapeutici fondamentali e propedeutici alla terapia di qualunque patologia.
Particolare interesse riveste la funzione metabolica dello stomaco con particolare riguardo al suo intervento indiretto sulla trasformazione della omocisteina in metionina,  In caso di aumento della omocisteina, per mancata trasformazione in metionina , per  condizioni di disfunzione della mucosa gastrica  che  può riflettersi anche sulla ridotta  produzione del fattore intrinseco di Castle, si creano delle condizioni favorenti la produzione di radicali liberi, ad azione distruente sulle strutture cellulari.

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Diversi studi hanno sottolineato l’effetto dell’omocisteina sulla produzione endoteliale di ossido nitrico (NO). In condizioni fisiologiche l’ ossido nitrico reagisce con l’omocisteina circolante formando S-nitroso-omocisteina (SNOHO). Quest’ultima ha una  potente attività  antipiastrinica e vasodilatatrice ed un’emivita di 15 minuti, ben superiore a quella dell’ossido nitrico che è di pochi secondi. La nitrosilazione dei gruppi sulfidrilici dell’ omocisteina, previene l’autossidazione di questa sostanza e, quindi, la generazione di radicali liberi. In sintesi la tossicità  dell’omocisteina viene neutralizzata dalla formazione di S-nitroso-omocisteina.
Quando, invece, i livelli di omocisteina sono cronicamente elevati, sono saturate le quantità  di ossido nitrico  e l’omocisteina in eccesso produce danno endoteliale con conseguente riduzione della produzione  stessa di ossido nitrico, e, quindi,della formazione di S-nitroso-omocisteina. Oltre a rendere insufficiente un meccanismo di detossificazione fisiologica, ciò si traduce in un ridotto potenziale antipiastrinico e vasodilatatore.
La ridotta formazione di S-nitroso-omocisteina comporta l’autoossidazione dei gruppi tiolici dell’omoicisteina con formazione di omocistina, disulfidi misti e omocisteina tiolattone, generando specie reattive dell’ossigeno come il superossido e il perossido. Questi ultimi comportano un aumento della adesione molecolare e di citochine, danni al DNA, citotossicità , citolisi, perossidazione dei lipidi,  danni endoteliali e diminuzione dell’espressione della NO-sintetasi endoteliale e la stessa degradazione del ossido nitrico.
In sintesi, l’aumento in circolo  dell’omocisteina è responsabile dello stress ossidativo vascolare, della disfunzione endoteliale con aterotrombosi, dell’ipossia neuronale e della neurotossicità  del tessuto nervoso.
L’ iperomocisteinemia riduce i tempi dell’apoptosi, e danneggia il ciclo cellulare.
I radicali liberi sono specie molecolari contenenti uno o più elettroni spaiati nell’orbitale esterno.
Questa condizione rende tali molecole instabili e altamente reattive in quanto tendono a riaccoppiare l’elettrone spaiato, al fine di ristabilire il proprio campo energetico, strappandolo alle molecole vicine le quali diventano a loro volta radicali liberi innescando un processo a cascata.
Questa attività  anti radicali liberi, definita antiossidante, è regolata da un complesso di fattori in parte enzimatici e in parte non enzimatici.
L’insieme dei sistemi ossidanti (radicali liberi) ed antiossidanti costituiscono la  bilancia ossidativa.
Esempi di radicali liberi sono: superossido, idrossile, idroperossidi, alcossile, perossile, ossigeno singoletto,  che svolgono, per la loro alta energeticità , progressivamente nel tempo, danni biochimici a livello della cellula.
Il sistema antiossidante, invece, è rappresentato soprattutto da vitamine, minerali e da particolari sistemi enzimatici, detti "scavengers". I più noti sono: vit. C, vit. E, vit. A e -carotene, superossidodismutasi zinco-rame dipendente e manganese dipendente, catalasi ferro dipendente e glutation perossidasi selenio dipendente.
Quando il sistema antiossidante  viene meno per mancanza di substrati, oppure l’entità  dei radicali liberi supera la forza dei sistemi scavengers, si può realizzare un danno cellulare e può diventare sempre più grave per il progressivo coinvolgimento nel tempo  della membrana cellulare, dei componenti del citoplasma , della membrana nucleare, ed infine del  nucleo.
Infatti, i danni  dei radicali liberi coinvolgono  tutti i componenti della struttura della cellula attraverso vari meccanismi biochimici: i glicidi vengono danneggiati per degradazione e depolimerizzazione; i lipidi per perossidazione; le proteine per alogenazione, denaturazione, depolimerizzazione; gli enzimi perdono la loro velocità  di reazione; si ha rottura o addirittura frammentazione dell’elica del DNA, che rappresenta  l'estrema evoluzione negativa dell'azione  che i radicali liberi esercitano sulle nobili strutture cellulari a partenza di una primitiva lesione biochimica instauratasi.
I danni, di natura  biochimica, così indotti non possono non ripercuotersi anche sull’aspetto morfologico degli organi e sistemi e, quindi, sulla loro funzione, che, una volta alterata o addirittura persa, si traduce nella progressiva compromissione dello stato di salute.
La perdita della funzione degli organi ed apparati si manifesta sul piano clinico in tempi il più delle volte non rapidi ma graduale, con inizio quasi inapparente, fino alla comparsa di veri e propri fenomeni clinici imponenti.
Si deduce, quindi, che la comparsa di patologie di natura cronico-degenerative è riconducibile ad un danno biochimico per carenza di substrati che non sono stati adeguatamente reintegrati nel tempo.